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Oregon, 1851: Sie sind berühmt-berüchtigt, die Sisters Brothers. Eli, der Ältere, und Charlie, der Jüngere (JOHN C. REILLY und JOAQUIN PHOENIX), der eine ruhig und überlegt, der andere ein kampflustiger Trinker. Skrupellose Auftragskiller im Dienst eines ominösen „Commodore“. Leichen pflastern ihren Weg. An ihren Händen klebt Blut, nicht nur von Kriminellen, auch von Unschuldigen. Für ein großes Sümmchen sollen sie einen gewissen Hermann Warm (RIZ AHMED) töten, der eine Wunderformel zum einfachen Goldwaschen erfunden hat: Eine Flüssigkeit macht die Goldnuggets im Wasser sichtbar. Ein Wissen, das dem „Commodore“ ein Vermögen einbringen kann. Dem Genie ebenfalls auf den Fersen ist ihr Kontaktmann Jim Morris (JAKE GYLLENHAAL). Während die Brüder von den Bergen Oregons bis nach Kalifornien reiten und eine mörderische Spur hinter sich lassen, ist Morris ihnen einige Tage voraus und trifft in einem Trek den gesuchten Chemiker. Statt ihn an die Sisters Brothers auszuliefern, verfolgt er ganz eigene Ziele. Als die vier Männer aufeinander stoßen, geht es erst einmal um Leben oder Tod. Aber das Gold lockt… Mit außergewöhnlichen Schauspielern wie John C. Reilly, Joaquin Phoenix, Jake Gyllenhaal und Riz Ahmed, die in ihrer Performance über sich hinauswachsen, und in betörenden Bildern vor atemberaubender Landschaft, gedreht wurde in Spanien und Rumänien, erzählt er nach einer Romanvorlage von Patrick de Witt von den Zwängen zur Gewalt in einer Männergesellschaft, von der Sehnsucht nach bürgerlichem Leben, von der Utopie einer gerechteren Welt, von Menschen als Spielball des Schicksals. Dabei nimmt er den Gründungsmythos Amerikas unter die Lupe und widersetzt sich allen Genrekonventionen. Ein großer Western, dunkel und melancholisch, witzig und ironisch und am Ende mit einem Fünkchen Hoffnung auf Humanität.